异种移植技术成熟了吗?猪角膜移植就不会产生排异反应?

2022-03-30

器官移植有两个分支,一个是“同种异体器官移植”,比如人与人之间的器官移植;还有一个是“异种器官移植”,比如动物的器官移植到人身上。


虽然目前临床上异种器官移植并不常见。但很早以前,医生们就试图通过这种方式来治病,只不过遭遇了免疫系统的伏击。


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最开始,欧洲的医学家为了治疗患者的精神疾病,给他们输注动物的血液,但是遗憾的是,他们一般在一天内就因为剧烈的免疫排斥反应去世。


来到1893年,英国医生沃森·威廉姆斯将羊的胰腺碎片移植到一名患有糖尿病的病危患者体内,尽管羊胰腺分泌的胰岛素缓解了患者的症状,但3天后患者还是因为免疫排斥反应去世。


1963-1964年,美国移植外科专家托马斯·斯塔泽医生为多名患者移植了狒狒的心脏,患者在存活了19-98天之后因为免疫排斥反应去世。



对于异种移植来说,移植排斥一直无法攻克



人体的免疫系统是保护我们免受外界有害物质侵袭的屏障,它们有着很强的领地意识,凡是有外来者侵入,便毫不犹豫地发起攻击,直至侵入者被消灭。


在免疫系统看来,移植器官就是外来的入侵者,因此免疫系统也会想方设法除掉它们。当然,这种排斥反应,不仅出现在异种器官移植中,在同种异体器官移植中也难以避免。


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宿主抗移植物反应通常会发生在三个阶段:


第一个阶段:一般在移植后24小时发生,这种排斥反应一旦发生,如果没有方法治疗,会导致移植失败。


第二个阶段:一般在移植后数天到几个月内发生,进行迅速。一般可通过增加免疫抑制剂的用量而得到缓解。


第三个阶段:一般在器官移植后数月至数年发生,目前没有理想的治疗措施。


由于异种之间差异巨大,因此异种移植往往在第二阶段就被KO了,根本挺不到第三个阶段。



角膜并不是免疫赦免区



一直以来,角膜都被认为是“免疫赦免”的器官,其实只是相对的。


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对于高危眼来讲,排异率依然存在甚至更高。


例如角膜大量新生血管形成,虹膜前、后粘连,术前、术后高眼压,无晶状体或人工晶状体眼,多术式联合或多次手术,大植片移植等因素都会造成移植排异几率的提升。



生物工程角膜面世

难解角膜移植排异难题



尽管如此,由于供体角膜的缺乏,近年来,生物角膜(猪角膜)技术渐渐地出现在了人们的视野中,并被应用于临床。只是生物角膜作为异种材料在移植到人眼后是否有免疫排斥反应的发生,还无法保证。


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据《生物工程角膜移植术后排斥反应的临床及免疫病理观察:附5例报告》显示,即使是脱细胞的角膜基质降低了移植术后的免疫排斥反应,在临床应用中仍可见免疫排斥反应的发生,表现为角膜植片的水肿混浊、新生血管的长入早期还存在角膜上皮缺损。


如果此时未能得到及时诊治,角膜植片的溶解和混浊加重会严重影响患者术后视力。同时,角膜植片溶解进展的后果是严重的可能会发生角膜穿孔等并发症。


可以说,如何克服异种移植时的强烈免疫排斥,是科学家必须要解决的一个难点。


而且,用猪作人角膜移植的潜在供体源除了需要解决免疫排斥反应的问题之外还需考虑的是猪角膜的结构和生物力学参数是否与人角膜相似。


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与人和灵长类动物角膜相比,虽然猪角膜也由5层结构构成,但人和灵长类动物的角膜上皮层由5层细胞组成,而猪角膜上皮层稍厚,它由7~9层细胞组成。



为什么使用猪

作为生物工程角膜的供体?



在二师兄成为天选之猪之前,人们最先想到的是与人类亲缘关系密切的猴、猩猩和狒狒。它们与人类同属于灵长类,器官结构、生理功能、新陈代谢与人类相似。


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可是他们不争气啊,20 世纪 60 年代,外科医生曾试图将猩猩的器官移植到人类身上。可是受体免疫系统很快对移植的器官产生了排斥,导致移植器官在短时间内发生功能衰竭,从而导致接受器官移植者的死亡。


当然,灵长类被排挤,不只是因为免疫排斥反应。要知道,灵长类繁殖率太低了,更别说猩猩和狒狒这种珍稀动物,本来就处于濒危状态,还能给人类贡献器官?而且有一些体型较小的灵长类,它的器官性能和尺寸跟不上人类代谢的需要。


还有一点比较重要,它们和人类是近亲啊,移植过程中谁能保证它体内不携带点病毒?一旦带病毒器官移植到人体上,和人体自身的病毒发生重组后可能产生更有害的病毒。


就这样,灵长类就自然而然的被科学家们灭灯了。


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之后,科学家们又将目光转到了体型、食性、代谢水平等外在指标与人类接近的动物身上。


经过初赛、复赛、预赛、决赛,因器官大小与人类相仿,传染病风险较低,数量相对更为充足等优势,猪被认为是现阶段异种器官移植的最佳选择对象。


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从性能参数来看,猪与人的体温均为 36℃~ 37℃,心脏大小、管道分布和动力输出,甚至心率(人的心率为 60 ~ 100 次 / 分钟,猪为55~60次/分钟)都相类似。


因此,不只猪的角膜可以用,就连它的皮肤、胰岛、关节、肌腱、韧带、肾脏、心脏、肝脏等多个器官都可以用。只是,和后几者相比,角膜需求更大而已。


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一头猪的器官可广泛用于人体角膜

图片来源:Nature


角膜疾病是一种全球性主要致盲性眼病。全球需要角膜移植的患者远远超过了人体捐献角膜的供应,很多科学家都开始研究其他的代替方法,生物工程角膜技术就是其中之一。


国内已经有产品上市,只是产品是否实用、手术是否万无一失,目前还不清楚。这也说明,在实现异种移植的道路上,我们只是迈出了成功的一小步,接下来,还有很长的路要走。